系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多器官的自身免疫性疾病。随着诊疗水平的进步，狼疮患者实现长期生存已成为现实，但随之而来的，是一个不容忽视的新挑战——许多患者并非死于疾病活动本身，而是死于“狼疮”所累积的心血管长期风险。事实上，心脏损害是狼疮患者致残和死亡的重要原因之一。更棘手的是，相当一部分患者在早期并没有任何明显心脏症状，但心肌却已在悄然、持续地发生损伤。那么问题来了：狼疮的免疫炎症，究竟是如何一步步“伤到心脏”的？

西安交通大学第二附属医院刘亚乐/夏育民教授团队基于大样本临床队列，结合系统而深入的机制研究，以抽丝剥茧式的分析揭示了一个关键答案：TWEAK/Fn14信号轴是连接狼疮炎症与心脏损害的重要“分子开关”。相关研究成果发表于风湿免疫学领域顶级期刊《关节炎与风湿病杂志》(Arthritis & Rheumatology)（IF = 10.9）。

研究团队对242例狼疮患者进行系统分析发现：狼疮患者血液中的TWEAK水平显著升高；一旦出现心脏结构或功能异常，TWEAK水平进一步升高，并与疾病活动度、炎症因子及氧化应激指标高度相关。更重要的是，基线TWEAK水平较高的患者，在随访过程中更容易出现新的心脏异常；而随着病情缓解，TWEAK水平也会同步下降。这表明，TWEAK并非炎症反应的“旁观者”，而是心脏损害的“实时信号灯”。

那么，TWEAK是如何“真正伤心脏”的？为回答这一问题，研究人员在狼疮小鼠模型和原代心肌细胞中进一步开展机制研究，结果十分清晰：TWEAK通过其受体Fn14，直接驱动心肌细胞的氧化损伤。在狼疮状态下，一旦TWEAK/Fn14信号被激活，心肌细胞内活性氧（ROS）大量堆积，抗氧化保护系统（NRF2/HO-1）受到抑制，心肌细胞凋亡显著增加，最终导致心脏结构和功能逐步受损。相反，当Fn14被敲除后，心脏氧化应激明显减轻，抗氧化防御得以恢复，心脏结构和功能均获得显著保护。上述结果直接证明：Fn14是TWEAK介导狼疮心脏损害的“必经之路”。

研究团队进一步发现，心脏损害真正的“重灾区”其实位于心肌线粒体。TWEAK的主要“杀伤力”集中在线粒体层面：线粒体结构受损，出现肿胀和嵴断裂，能量代谢能力明显下降，线粒体抗氧化系统（SOD2、NRF2）持续受抑，心肌细胞逐渐陷入“越工作越疲惫、越修复越乏力”的状态。值得注意的是，当阻断Fn14信号或使用线粒体靶向抗氧化剂后，上述损伤可被部分逆转。这提示，狼疮相关心脏损害并非单纯“被炎症烧坏”，而是被长期的氧化应激持续“耗坏”。

该研究首次系统性揭示了：TWEAK是狼疮心脏损害的重要生物标志物，TWEAK/Fn14是驱动心肌氧化损伤的关键通路，而线粒体功能障碍则是核心病理环节。这意味着，未来不仅有望更早识别心脏高风险狼疮患者，还可能实现更精准的心脏保护干预，甚至做到——在临床症状出现之前，就主动保护心脏。

狼疮伤心脏，并非偶然；TWEAK/Fn14，正是炎症走向心肌损害的关键通道。

西安交通大学第二附属皮肤科刘亚乐、空军军医大学西京医院延祝、西安交通大学第二附属皮肤科彭雪婷为共同第一作者，夏育民教授及超声科霍换换医生为共同通讯作者。

全文链接：https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.70110。