肿瘤异质性是当前肿瘤临床治疗难以突破的核心瓶颈，也是导致患者治疗应答效果不一致和耐药复发的根本原因。肿瘤代谢重编程引发的氧化还原异常是肿瘤细胞固有的生物学特征，也是区分于正常组织最稳定、最可靠的治疗靶点之一。然而，由于肿瘤细胞自适应机制的存在，临床靶向氧化应激的治疗策略长期难以取得突破。

针对上述临床难点，我院肝病科联合西安交通大学基础医学院、第一附属医院和广西大学相关团队，聚焦肿瘤代谢稳态调控与溶瘤病毒治疗交叉领域，开展系统性机制研究与病毒载体改造，在Cell Press旗下基因与细胞治疗领域权威期刊《Molecular Therapy》（中科院一区TOP，IF：11.4，美国基因与细胞治疗学会旗舰刊）发表题为“Pan-Cancer Oncolytic Virotherapy Through Disruption of Tumor Cell Mitochondrial Dynamics”的研究论文。该成果首次阐明RhoA介导的线粒体代谢稳态是溶瘤病毒治疗的全新可干预靶点，创新性构建氧化应激靶向型工程化溶瘤病毒，突破了传统单独靶向氧化应激治疗和溶瘤病毒治疗的临床局限。我院肝病科为第一和通讯单位，联合培养博士生冯书风为本文第一作者，肝病科特聘科研副主任李海教授为末位通讯作者。

该研究鉴定小GTP酶RhoA是调控肿瘤细胞代谢稳态、维持线粒体结构与功能平衡的关键核心分子阀门。机制研究表明，RhoA可以通过驱动线粒体分裂损伤线粒体复合体III，启动氧化应激，并通过抑制Akt/mTOR通路诱导线粒体自噬，对氧化应激形成适度缓冲，进而维持肿瘤细胞线粒体正常运转、保障异常增殖所需的能量代谢。基于该关键机制发现，团队创新性提出通过溶瘤病毒感染干预肿瘤线粒体稳态的全新治疗策略。研究证实新城疫病毒感染可通过增强线粒体复合体I和V的活性促进ATP生物合成，从而作为决定性触发事件，推动细胞反应从适应性线粒体自噬转向线粒体灾难，显著打破肿瘤细胞RhoA介导的线粒体代谢平衡，快速触发线粒体自噬性细胞死亡，实现高效的肿瘤裂解效应。

为进一步提升临床转化价值，团队以野生型新城疫病毒疫苗株作为骨架，通过反向遗传技术，成功自主构建稳定表达RhoA蛋白的重组工程化溶瘤病毒rNDV-RHOA。研究显示，rNDV-RHOA可特异性诱导肿瘤细胞发生强烈的线粒体自噬性细胞死亡，在涵盖体外、离体及体内的系列临床前肿瘤模型（包括静脉给药模型）中均表现出优异的溶瘤效果，其溶瘤效率和治疗范围较传统溶瘤病毒大幅提升。同时，该病毒安全性良好，不诱导血清转化，可以克服当前溶瘤病毒治疗中由于患者抗体干扰导致的反复给药失效、实体瘤依赖原位注射等临床局限，为通过静脉注射重复系统给药创造了条件，有望拓展溶瘤病毒的临床治疗场景与治疗周期。

rNDV-RHOA通过打破肿瘤细胞线粒体稳态平衡实现“氧化应激—溶瘤协同”的作用机制示意图

该研究确立了rNDV-RHOA作为一种超越传统溶瘤模式的溶瘤病毒治疗平台，通过利用肿瘤固有的氧化还原依赖性克服肿瘤异质性，为泛癌治疗提供了全新策略与理论依据。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.08.027